猫头鹰是“百毒不侵”的天然病原体蓄水池，它们为什么载有大量病原体却易受其害？人类文明应该可以从这里寻求一条对付多种病原体的普适性想法？
北京间隔时间3月31日，燕京国立大学国立大学骨架生功用学高精尖创新一个中所心、格伦-新加坡国立国立大学药学院、中所国疾控一个中所心、中所科院哺乳类研究课题所、美国格伦国立大学的研究课题开发团队联合在文章预印本的网站BioRxiv网络服务刊出了一项最新研究课题，“Orthogonal genome-wide screenings in bat cells identify MTHFD1 as a target of broad antiviral therapy”。该研究课题早已经同行评议。
研究课题开发团队通过对猫头鹰巨噬细胞的两万多个遗传完成管理系统全都盘的筛查，确定了数十个病原体遗传功用质所依赖于的更为重要猫头鹰遗传，并挖掘出了一个共同完成的一新寄生功用遗传MTHFD1。
更进一步的研究课题挖掘出猫头鹰巨噬细胞的MTHFD1传达水平比人类文明相应组织的巨噬细胞要低很多，这显然和猫头鹰适应飞行家庭的生理加成变化有关。
研究课题开发团队就此挖掘出寄生功用蛋白质MTHFD1的介导剂carolacton可有效率介导新冠病原体遗传功用质。
他们认为，该研究课题成果不仅能助力新冠病功用开发，轻而易举抗击鼠疫，更为人类文明未来抗击心脏病病原体流行开端。
燕京国立大学国立大学骨架生功用学高精尖创新一个中所心谭旭研究课题员和格伦-新加坡国立国立大学药学院王林发教授为文章的共同完成通讯作者。燕京国立大学国立大学药学院高级工程师崔进、博士后叶倩、格伦-新加坡国立国立大学药学院Danielle Anderson、中所国疾控一个中所心黄保英博士为文章的并列第一作者。该研究课题还得到了中所国疾控一个中所心谭健民研究课题员、中所科院哺乳类所周旭明研究课题员、美国Duke国立大学的So Young Kim教授的借助。
此外，谭旭实验室的这项工作由燕京国立大学国立大学鼠疫防控科技攻关备用专项课题，北京市骨架生功用学高精尖创新一个中所心、燕京国立大学-人民大学生命科学联合一个中所心和国家自然基金委优秀青年基金联合赞助。
人类文明所需广谱防控功用
从SARS、波拉到2019年的新冠肺结核(COVID-19)，病原体引起的传染性疾病一直是严重危害全都球肥胖的主要病种之一。这些鼠疫发展史更让我们深刻体悟到当务之急是对于广谱的防控功用的开发。
广谱防控功用对于新发心脏病病原体受到感染的备用性治疗可以搭救加护病人于危难，对于降低死亡率和缓解鼠疫有不可估量的作用。
然而，传统的防控功用以病原体蛋白质作为抗癌药物，它们在快速加成不断出现的十分相似于类别的病原体时较难发挥作用，而且病原体也很容易通过基因型自身遗传而产生防控毒。
相比之下，由于多种病原体在巨噬细胞膜遗传功用质所需很多共同完成的寄生功用蛋白质才能完成遗传功用质周期，所以针对病原体遗传功用质依赖于的寄生功用蛋白质的新型防控功用显然具有广谱性和不易产生防控毒的特点。
文章中所引用，猫头鹰是波拉病原体、SARS-CoV、MERS-CoV、亨尼巴病原体属和新冠病原体等病原体的天然寄生功用。研究课题开发团队试图从猫头鹰真核生功用分析得来，使用抛离的功能真核生功用学方法，管理核心内容找出病原体生命周期依赖于的寄生功用表征，通过阐释病原体-寄生功用表征的作用力的分子组态来找出一新防控功用抗癌药物。
猫头鹰为何“百毒不侵”？
猫头鹰属于爬行哺乳类门来由，是唯一能真正飞行的爬行哺乳类。近些年诸多大规模受害鼠疫都和猫头鹰发生着千丝万缕的建立联系，而猫头鹰也已经被公认为新兴病原体最极其重要的天然“蓄水池”。
作者们引用，2003年的SARS、2014年的波拉以及2019年末开始愈演愈烈的的新冠肺结核均给世界各地带来了巨大的总额和无意识灾难。诸多证据支持猫头鹰是这些致病病原体的共同完成的天然寄生功用，病原体从猫头鹰到某个中所间寄生功用散播就此造成了鼠疫的大规模愈演愈烈。
然而，令人不解的是，虽然猫头鹰可以载有多种致病病原体，但是这些病原体却不会对猫头鹰带来明显的病症。猫头鹰对病原体的倾斜度耐受性显然也是其能载有并散播多种病原体的极其重要原因。
中所科院武汉病原体研究课题所研究课题员周鹏曾在接受多才新闻记者（www.thepapr.cn）报道时坚称，“从自体学相反来说，猫头鹰的自体管理系统还是很奇特的，它是唯一一个会年中飞行的爬行哺乳类，飞行这种灵活性就带来它很多遗传和人或者其他爬行哺乳类的遗传不一样，这些不一样的遗传很多就是和防控原体、自体管理系统相关的。”
周鹏等人此在此之前也证实，猫头鹰体内只不过保有了都可的干扰素传达。干扰素是一个很更为重要的防控原体蛋白质，如果它在身体中所只不过保有“低量”，就相当于哺乳类本身具有“全都天候保护”的防御组态。
“我们现在更更进一步的得出结论是它的自体移动式会保有都可的防御状态，但不会自体蛮横。像人受到感染SARS等病原体就此会死于主因的发炎加成，但是猫头鹰的发炎加成和先天自体不会蛮横，所以它也不会受到损坏。”
周鹏等人此在此之前也引用过十分相似想法，研究课题猫头鹰载有病原体而不患病这一奇特之处，将会让人类文明从中所努力学习如何对防控原体。
作者们认为，猫头鹰的生理加成学研究课题和真核生功用测序结果为阐释其耐受病原体的灵活性提供了多种阐释，而功能真核生功用学审核可以借助我们更进一步阐释病原体受到感染猫头鹰巨噬细胞所所需的寄生功用表征。
两万多个遗传审核：
猫头鹰与人类文明的病原体受到感染组态有何完全相同？
基于以上背景，研究课题开发团队确立了第一个猫头鹰（白妖颊,Pteropus alecto）的全都真核生功用CRISPR敲除文库并完成了白妖颊消化道上皮巨噬细胞（PaKi巨噬细胞）的流感病原体受到感染的全都真核生功用CRISPR审核，从中所找出了20多个病原体遗传功用质所依赖于的寄生功用表征（图一）。
与此同时，格伦-新加坡国立国立大学药学院的王林发课题组用RNA干扰（RNAi）的方法完成了猫头鹰巨噬细胞针对腮腺炎病原体受到感染的审核，找出了数十个病原体依赖于的寄生功用表征。
通过对两个课题组的审核结果完成比较，研究课题开发团队挖掘出其中所都除此以外巨噬细胞膜降服作用和蛋白质分泌功用移动式的极其重要遗传，这些跟人类文明巨噬细胞的病原体受到感染是十分相似的，说明猫头鹰巨噬细胞和人类文明巨噬细胞的病原体受到感染对这些移动式的依赖于是激进的。
除此之外，两组审核都挖掘出了一个共同完成的一新寄生功用遗传MTHFD1。MTHFD1字节亚甲基四氢胡萝卜素脱氢底物，是DNA和RNA的组成成分嘌呤碱基从头合成的极其重要葡萄糖底物。
更为有意思的是，现在的工作在人体巨噬细胞的全都真核生功用审核病原体寄生功用表征都没有挖掘出MTHFD1。更进一步的研究课题挖掘出猫头鹰巨噬细胞的MTHFD1传达水平比人类文明相应组织的巨噬细胞要低很多，这显然和猫头鹰适应飞行家庭的生理加成变化有关。
上都来说，研究课题开发团队通过对猫头鹰巨噬细胞的两万多个遗传完成管理系统全都盘的筛查，确定了数十个病原体遗传功用质所依赖于的更为重要猫头鹰遗传。这些遗传在猫头鹰和人类文明中所功能是激进的，但是遗传传达水平的功用种差异显然决定了病原体受到感染的完全相同的病症结果。
挖掘出介导剂carolacton
研究课题开发团队更进一步挖掘出，RNA病原体除此以外腮腺炎病原体、爪哇病原体、寨卡病原体等都对MTHFD1的缺失更为敏感，而MTHFD1的介导剂carolacton对于上述病原体的遗传功用质有更为过关斩将的介导作用。这个反常在猫头鹰和人类文明巨噬细胞都很很大。
Carolacton是一种天然产功用，被作为抗生素候选分子用于介导细菌的菌膜生成。
令人欣喜的是，通过与中所国疾控一个中所心合作，研究课题开发团队挖掘出carolacton也能有效率的介导新冠病原体在人体巨噬细胞中所的遗传功用质，而且防控原体有效率溶解度远比低于巨噬细胞危险性溶解度，展示出了良好的成药性。
猫头鹰的遗传筛查造成了MTHFD1这个全都一新防控功用抗癌药物及carolacton这个防控原体小分子的挖掘出。这个结果也预设我们可以从研究课题猫头鹰的病原体受到感染组态中所努力学习到如何快速加成病原体受到感染。
猫头鹰巨噬细胞的全都真核生功用CRISPR审核找出一个RNA病原体遗传功用质的更为重要寄生功用表征MTHFD1，其介导剂carolacton能有效率介导新冠病原体在灵长类哺乳类巨噬细胞系中所的遗传功用质。
近日，研究课题开发团队后续将在哺乳类受到感染模型上更进一步对carolacton及其衍生功用的防控原体功能完成流行病学在此之前检验，希望能将其作为一种广谱防控功用盼望推向流行病学。MTHFD1相关的遗传对病原体的影响及其类固醇遗传传达的研究课题也将会提供更多的候选类固醇分子。
另外，研究课题开发团队在此之后半期确立的全都真核生功用审核管理系统也将在针对猫头鹰的其它组织巨噬细胞，比如说是自体巨噬细胞的研究课题中所发挥巨大作用，借助研究课题者继续探寻猫头鹰的更多的奥秘。
原始出处：
Danielle E Anderson, Jin Cui, Qian Ye, et.al. Orthogonal genome-wide screenings in bat cells identify MTHFD1 as a target of broad antiviral therapy. bioRxiv March 30, 2020.
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